對EGFR-TKI耐藥後的患者實施有計劃的全程管理及綜合治療，才能使患者獲益最大化。
肺癌是世界上最常見的癌症之一，所有階段加在一起的5年生存率僅為18％。表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）使晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療進入了一個新時代。然而，幾乎所有患者對TKI響應後都會出現獲得性耐藥。
擔心自己出現耐藥的患者可能會問：我需不需要做放療加強一下療效呢？如果需要的話應該符合什麼條件？什麼時候做比較好？
近日杭州市第一人民醫院集團杭州市腫瘤醫院夏冰教授團隊發表於雜誌《Lung Cancer》上的研究，就EGFR突變NSCLC患者TKI治療後的腫瘤退縮規律和臨床失敗模式進行了報導。
通過回顧性分析105例EGFR-TKI治療的EGFR突變IIIB或IV NSCLC患者，研究發現有超過40%的患者進展部位為原始受累部位，如果這部分患者接受早期的局部放療，有可能將疾病進展扼殺在萌芽狀態。同時，研究發現TKI治療開始的前2個月，患者腫瘤負荷相對較低，病情穩定，這可能成為潛在的放療時機。
此外，本研究發現EGFR 21外顯子突變可能與原發部位進展相關，亦即可能成為患者聯合局部放療的指標。
患者基本情況與TKI療效
研究回顧性分析了2014年7月至2016年12月在杭州市第一人民醫院集團杭州市腫瘤醫院接受TKI治療的105例IIIB或IV級NSCLC患者，均為EGFR突變陽性。其中19del突變55例、21exon突變50例。49例患者接受一線治療，56例患者接受二線治療。在開始TKI治療之前，有61例患者被認為處於寡轉移階段。
治療後1名（1％）患者完全緩解（CR），43名（41％）部分緩解（PR），61名（58％）疾病穩定（SD）。中位無進展生存（PFS）為12個月，中位總生存（OS）為35個月。
圖1 105位患者接受TKI治療後PFS和OS
研究顯示，TKI治療的中位緩解時間為2個月（95％CI 1.28-2.92），SD患者達到最大腫瘤縮小的中位時間也是2個月（95％CI 1.42-2.58）。
通過將隨訪期間靶病灶的最短直徑總和與TKI治療前的基線總和進行比較，計算出最大的腫瘤縮小率。所有患者中最大腫瘤縮小的中位數為22.0％，響應治療者（PR和CR患者）該值為46.5％。
圖2 本研究人群治療後相對於基線水平的最大腫瘤縮小率
超三分之一患者原發部位進展
在本研究截止前，有80名患者出現疾病進展，其中33名（41.25％）患者原發灶進展（OF），34名（42.5％）患者出現新部位進展（DF），13名（16.25％）出現合併進展（ODF），其中原發灶進展的患者可能受益於局部治療。本研究採用多元logistic回歸模型分析，發現21外顯子突變與原發灶進展密切相關。
圖3 患者基本資料
在這80例疾病進展的患者中，有29例接受了放射治療，其中7例行初始部位放射治療，9例行腦部放療，12例行骨轉移放療，4例行其他轉移部位放療。其他患者則接受全身治療，其中27例接受化療，22例改用奧希替尼，5例改用阿法替尼。
▍OF/DF/ODF 類別對 PFS/OS 無影響
比較三類患者的PFS和OS數據，PFS（10個月/8個月/11個月，p=0.085）和OS（27個月/24個月/NR個月，p=0.801）均未出現統計學差異。
圖4 OF/DF/ODF三類患者的PFS和OS
▍腫瘤縮小率對生存結果無影響
根據最大腫瘤縮小率將患者分為兩類：高縮小率≥22％，低縮小率<22％，因為平均最大腫瘤縮小率為22％。儘管兩條曲線清楚地分開了，但兩組之間在PFS（p=0.056）和OS（p=0.305）方面沒有統計學上的差異。
圖5 高縮小率與低縮小率患者的PFS和OS
▍TKI治療應答者的PFS較長，OS無差異
應答者（CR+PR患者）和SD患者的生存結局顯示，應答者的PFS較長（15個月 vs 10個月，p=0.041），但未觀察到OS獲益（p=0.127）。
圖6 應答者與非應答者的PFS和OS
轉移性肺癌局部鞏固治療可行嗎？
過去的研究表明局部鞏固治療與全身治療相結合對於轉移性肺癌是可行的。最近的一項重磅研究是MD安德森癌症中心主導的一項II期臨床研究，今年6月在JCO上發布了其最終數據——局部鞏固治療（LCT）組與維持治療組相比，總生存期有顯著改善（中位OS 41.2個月 vs 17.0個月，p=0.017）。
本研究患者中有61位處於寡轉移狀態，這種介於局限期和廣泛轉移之間的狀態也可以從放療中獲益。Ashworth等人對2176例採用立體定向消融放射治療（SABR）或立體定向放射外科手術（SRS）治療的1-5個轉移灶的NSCLC患者進行了薈萃分析，大多數患者（82％）的原發腫瘤得到控制，中位OS為19個月，5年OS率為23.3％。而採用含鉑兩藥化療的非選擇性轉移患者，中位OS為8-11個月，差異顯著。
正如先前的研究發現，疾病失敗通常發生在原發部位，如果在TKI治療之初就開始局部放療，可能減少惡性克隆的初始積累並降低後續轉移的風險，且腫瘤體積縮小有助於減少正常組織損傷。
但是「治療之初」具體是多早呢？台灣國立醫院的一項研究顯示TKI治療後反應者的中位緩解時間為7.4周。廣東省人民醫院吳一龍團隊對IPASS研究的後續分析顯示，EGFR突變陽性亞組的平均治療緩解時間為6周。
本研究的結果顯示：TKI治療的中位緩解時間和SD患者達到最大腫瘤縮小的中位時間都是2個月。這與過去文獻報導基本一致。
故本文認為對於原發灶腫瘤負荷相對較低、疾病穩定的患者，應答者的緩解時間（TTR）和SD患者的最大腫瘤縮小（TTM）時間可能是聯合放療的參考時間。
過去多項研究表明EGFR突變狀態差異與EGFR-TKI反應、疾病進展模式等相關，本研究發現21外顯子突變與原發灶進展密切相關。該結果可用作TKI治療期間對原發灶進行局部治療干預的納入標準。
研究者目前正在進行一項評估EGFR突變陽性NSCLC患者一線TKI治療出現寡轉移後接受低劑量分次放療的II期臨床試驗（NCT0278805），仍處於受試者招募階段，預期2021年5月達到主要試驗終點。（信息來自ClinicalTrials.gov）
研究者說
關於這篇文章，《醫學界》特地聯繫了本文作者、杭州市第一人民醫院集團杭州市腫瘤醫院胸部腫瘤科主任夏冰教授，請他解讀研究相關的若干問題。
1.EGFR-TKI耐藥後的治療方案通常如何選擇？何時推薦局部治療（放療）？
一代TKI耐藥後臨床治療的選擇包括有繼續TKI+局部治療、換用三代TKI或改為系統化療，主要依據疾病的臨床進展模式和患者的基因檢測結果，以及患者的治療意願、一般情況等綜合評估。對於放療參與的時間，目前的臨床數據僅支持在經選擇的局部或緩慢進展患者中，在耐藥發生後給予局部的放射治療，可以有效延長一代TKI的使用時間（大概6個月）。
2.文章中統計學分析顯示，21外顯子突變與原發灶進展可能相關，請問是否存在可能的理論機制？
我們的研究假設是早期放療干預有可能會為EGFR敏感突變的晚期NSCLC帶來臨床獲益，所以我們做了多因素分析以篩選潛在獲益患者，想了解哪些臨床及分子特徵與臨床進展模式相關，結果發現21外顯子突變的患者更容易出現原始部位的進展。雖然EGFR19外顯子缺失和21外顯子突變同為敏感突變，但二者對TKI的反應和臨床生物學行為還是有所區別，在文中的討論部分有提及。
在我們既往的一項研究中，我們發現T790M的患者更容易出現廣泛的疾病進展[Zhang S，Cancer Commun (Lond)，2018]，而TKI使用時間越久T790M出現的頻率越高（Ryo Ko，BMC Cancer，2016），相較於21外顯子突變，19外顯子缺失的患者PFS的時間更長，這有可能是我們做出統計學差異的一個原因。當然，這只是猜測，畢竟我們的回顧性研究樣本量偏小，需要未來更多的數據來檢驗這個發現。
3.該研究結果有哪些臨床意義？您團隊下一步的研究計劃是什麼？
我們都知道，儘管TKI治療的有效率很高，但都不可避免的會面臨耐藥，對這些患者實施有計劃的全程管理及綜合治療，才能使患者獲益最大化。我們的研究結果主要有兩點：
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一是TKI治療後有近一半的患者首發失敗模式為原始受累部位進展，對這些患者實施早期的放療干預有提高局控及繼發轉移的可能；
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二是，我們分析了TKI治療之後的腫瘤退縮規律，發現達到best response（最佳應答）的中位時間是2個月，在這之後腫瘤處於一個相對的穩態，但就是在這個時間腫瘤細胞在持續的藥物壓力下會出現繼發突變、旁路激活等耐藥分子事件，因此，這個時間段有可能是早期放療干預的一個合理時機。
另外，這個時候腫瘤負荷最低，放療實施中對正常組織器官的保護也更為容易。我們後續將開展一項臨床II期研究來探討早期放療干預的可行性及療效。
參考文獻
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專家簡介
夏冰教授
夏冰，主任醫師、碩士生導師，杭州市第一人民醫院集團杭州市腫瘤醫院胸部腫瘤科主任。浙江省醫壇新秀和浙江省「151」第三層次人才。現為中華醫學會腫瘤放射治療專業委員會全國青年委員、中國抗癌協會腫瘤放射治療專業委員會全國青年委員、世界華人醫師協會放療協作組常務委員兼副秘書長、中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放射治療專業委員會委員、中國抗癌協會肺癌專業委員會青年委員、浙江省醫學會腫瘤放療專委會青委副主任委員、浙江省抗癌協會肺癌專業委員會委員。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：陸敏
責任編輯：Sharon
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