肺癌根治性治療後的隨訪策略~
局限期非小細胞肺癌(NSCLC)以根治為目的，但根治後的最佳隨訪策略尚有爭議。「早發現、早干預、活得長」這一理念導致了術後隨訪中的過度診療且很多做法缺乏循證醫學證據的支持。
為了給這部分患者提供基於循證醫學證據的推薦，ASCO制定了肺癌根治性治療後監測指南並發表於近期的《Journal of Clinical Oncology》雜誌。「醫學界腫瘤頻道」對這部指南進行摘要編譯，以饗讀者。
臨床問題一：術後隨訪的頻率是怎樣的？
推薦1.1：患者治療後前兩年應當每6個月進行一次影像學隨訪。
(類型：非正式共識；證據質量：低；推薦強度：中等推薦)
推薦1.2：兩年後，患者應當每年進行一次影像學隨訪以及時發現復發或原發肺癌。
(類型：基於循證醫學證據的推薦；證據質量：中等；推薦強度：中等)
臨床解讀：
隨著分期的升高，肺癌患者術後復發的風險也會相應升高，但目前並沒有證據證明，基於分期制定差異性的隨訪策略可以給患者帶來獲益。
一項納入1300例患者的回顧性研究發現，I/II期NSCLC患者，如前兩年每6個月接受CT檢查並隨後接受年度CT檢查，可以發現82%的局部復發及93%的第二原發肺癌，且多數第二原發肺癌處於I/II期，可以接受根治性治療。
對於更早期的患者(p-T1aN0M0)，其5年生存率在80%左右。未來需要有進一步的研究來證實，對於這部分患者，是否需要降低隨訪頻率。對這部分患者的隨訪，應當更加強調及時發現第二原發腫瘤而不是發現疾病復發。
儘管III期患者局部復發很常見，但遠處轉移同樣是這部分患者常見的復發方式。對於不能根治的復發，「早期發現，早期干預，延緩症狀出現」的觀點根深蒂固，但是這一觀點並沒有數據的支持。有關III期患者最佳隨訪頻率的數據並不多，進行更加頻繁的隨訪檢查可能並不能給患者帶來獲益。幾項單中心研究比較了接受高頻率和低頻率影像學隨訪患者的預後，發現高頻率的影像學隨訪雖然能更早的發現無症狀復發的患者，但這並未改善預後。
臨床問題二：最佳的影像學隨訪方式是什麼？
推薦2.1：前兩年，應進行包括腎上腺的胸部平掃或增強(首選)CT檢查。
(類型：非正式共識；證據質量：低；推薦級別：中等推薦)
推薦2.2：兩年後，患者應當接受低劑量螺旋CT（LDCT）檢查以發現可能的原發性肺癌。
(類型：基於循證醫學證據的推薦；證據質量：低；推薦強度：中等)
推薦2.3：不推薦PET-CT作為隨訪手段。
(類型：非正式共識；證據質量：低；推薦強度：中等推薦)
臨床解讀：
根治性治療後，CT比常規胸片可以更加敏感的發現疾病復發，CT更好的解析度允許其發現更小的病灶。經過2年的隨訪後，隨訪主要目的變成了發現第二原發肺癌，此時可以考慮使用LDCT檢查。
非增強CT檢查在發現第二原發性肺癌及縱膈淋巴結方面已經足夠，當然增強CT的準確性更高且可以提供肺門淋巴結的信息，但造影劑的應用有過敏及腎功能損害的風險。
目前，不推薦PET-CT用於患者的術後隨訪。在監測復發方面，PET-CT與普通CT的敏感性及特異性並無區別，但花費及遭受的放射線劑量更高。一項納入92例患者的研究比較了PETCT及單項檢查(CT、骨掃描及腦核磁)在發現疾病復發的敏感性及特異性，發現兩種方法之間並無差異。另一項研究則發現，PET-CT更容易漏診磨玻璃病灶及微小腺癌。
臨床問題三：某些因素，如PS評分及年齡，是否影響隨訪策略？
推薦3：對於不適宜或不願意接受進一步治療的患者，應當避免進行隨訪。年齡不影響隨訪策略。應當結合患者整體健康狀況及傾向性綜合考慮。
(類型：非正式共識；證據質量：低；推薦強度：弱)
臨床解讀：
針對這一問題的數據目前尚不多。既往一項納入9001例接受手術的I-III期NSCLC患者的研究顯示，局部復發和系統復發的比例分別為12.3%和21.5%。對於局部復發的患者，高齡(年齡≥75歲)、有藥物濫用史、女性及有症狀復發的患者更容易放棄後續治療；而對於全身復發的患者，高齡及存在併發症的患者更容易放棄後續治療。
目前，導致這一結果的原因尚不清楚。但是，不管患者的年齡及PS評分如何，以發現第二原發肺癌為目的隨訪是合理的，因為此時的疾病往往處於I期，通過手術或立體定向放療（SBRT）可以達到良好的治療效果。I-II期NSCLC患者接受SBRT治療的中位生存時間達到2.5年。
臨床問題四：外周血標誌物在隨訪中地位如何？
推薦4：接受根治性治療的I-III期NSCLC或SCLC患者，不推薦使用外周血標誌物監測疾病復發。
(類型：非正式共識；證據質量：中等；推薦強度：中等)
臨床解讀：
考慮到CT監測疾病復發過程中的局限性，需要其他方法以便更早的發現疾病復發。基於外周血的標誌物可以檢測微小殘留病灶，因此可以實時、微創的全程動態觀察。實際上，在其他實體瘤中，幾種外周血標誌物已經被證實可以用來監測疾病復發。
儘管這些外周血標誌物具有某些理論上的優勢，且已經在部分腫瘤中得以應用，但在肺癌中的數據並不一致，包括CYFRA21-1、NSE（神經元特異性烯醇化酶）及CRP（C-反應蛋白）。
研究最多的是CEA（癌胚抗原）。既往研究發現，術後CEA水平的持續升高和較差的預後有關，但另外幾項研究卻並未得出這樣的結論。需要注意的是，部分研究僅僅聚焦在了I期人群，且對於「陽性」定義使用的截斷值也並不相同，加上慢性阻塞性肺疾病（COPD）及吸菸等因素可以影響CEA的水平，從而使結果的解讀變得困難。基於CEA的內在缺陷及既往不一致的研究，目前不推薦CEA用於根治性治療後NSCLC的監測。
近幾年又出現了一些新的基於外周血的標誌物，如cf-DNA（循環遊離DNA）。近期，兩項小樣本研究發現，cf-DNA水平與接受根治性治療後，患者的復發情況有關。更重要的是，cf-DNA可以較影像學提前2-5個月發現疾病的復發。但這些數據還需要進一步確認。
臨床問題五：接受根治性治療的NSCLC或SCLC患者，顱腦MRI地位如何？
推薦5.1：接受根治性治療的I-III期NSCLC患者，不推薦常規顱腦核磁檢查以隨訪疾病復發。
(類型：非正式共識；證據質量：低；推薦強度：中等推薦)
推薦5.2：接受根治性治療且未接受預防性腦放療的I-III期SCLC患者，第一年每3個月進行一次顱腦核磁檢查，隨後每6個月進行一次檢查。接受預防性腦放射治療的患者同樣應當如此隨訪。
(類型：非正式共識；證據質量：低；推薦強度：弱)
臨床解讀：
局限期NSCLC後續發生顱腦轉移的機率在5%-40%，目前尚無前瞻性數據評估腦MRI在監測復發中的作用。與NSCLC相比，SCLC更容易出現腦轉移。局限期累計發生腦轉移風險超過50%，而廣泛期患者更是超過60%。對於SCLC患者，第一年每3個月進行一次顱腦核磁檢查，隨後每6個月進行一次檢查，這一點對於未接受PCI治療的患者尤其重要，因為這部分患者第18個月累計顱腦轉移風險達到64%。
參考文獻
Lung Cancer Surveillance After Definitive Curative-Intent Therapy: ASCO Guideline. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.19.02748.
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：張波
責任編輯：Sharon
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