細菌：我們的生命共同體 - 三聯書店三聯書情

對於這段時間由新冠病毒引發的疫情，最大的恐慌或來源於未知。三聯書店一向注重引介新知，近年來的《新知文庫》已刊行一百餘種，其中數種涉及微生物研究與疾病：病毒到底是怎樣的物質，它與人類的關係如何，人類對微生物的認知經歷了怎樣的過程、為控制微生物的威脅所做的努力是否有效，人類與自然該如何相處……這些圖書所涉內容有些已有定論，有些因比較前沿尚有爭議——但通過閱讀，可以了解這些知識演進的背景和過程，領悟隱藏其中的理性精神和科學方法，從而能夠以更為寬廣的視野來思考當下所發生的一切。

「人是一根會思考的蘆葦」。閱讀，意味著思想空間的拓展，帶來沉靜的定力和前行的勇氣。

專題回顧：

病毒——並非你所想像

共病時代：動物疾病與人類健康的驚人聯繫

人類改進命運的同時，加大了自己面對疾病的軟弱性

英國的外科醫生李斯特發揚了巴斯德的細菌理論，創立了外科無菌操作學說的雛形。

微生物可以促進人體健康，也能帶來疾病，這種利害兼具的二元論不但是微生物本身就與生俱來的，也是人類對它們的認知，因此也是相關研究的核心主軸。這就如同分處天秤兩端的善與惡，有時單個細菌本身就兼具這兩種特質。

微生物學簡史

文 | [德]漢諾·夏里修斯 里夏德·弗里貝

顯微鏡問世以前，可想而知，人們並不知道細小、極小、顯微小的生物世界是熱鬧又充滿生命力的。

17世紀70年代，荷蘭台夫特的列文虎克在閒暇之餘通過自製的放大鏡觀察世界。這是一台前所未有的儀器。列文虎克是市政府的公職人員，據說也從事布料買賣，為了精確判斷貨物質量，這名科學自學者便設計出一種鏡片結構。

現存的列文虎克顯微鏡

列文虎克因此成為歷史記載中材料科學的始祖，更被人視為微生物學之父，他不只用顯微鏡觀察斜紋軟尼布和帆布，池塘里的水和嘴裡的牙垢也是他觀察的對象。他所琢磨的鏡片中，最好能將物體放大整整五百倍，加上他過人的好眼力，輕易就能觀察到一整群單細胞生物或大型細菌，並且將它們描繪下來。

1676年，他將自己匯總的觀察結果寄給倫敦皇家學會，報告中還穿插著各式手制繪圖。此舉使一波又一波想要先睹為快的人潮湧進台夫特，在目睹那一切之前，沒有人願意相信列文虎克所聲稱的「人類肉眼無法企及之處存在一個充滿生命力的小宇宙」竟然會是事實。只要透過這些台夫特的鏡片瞧上幾眼，再不信邪的懷疑論者也會馬上心服口服，據說連俄國沙皇都曾親自到訪，和普通老百姓一樣乖乖遵守了這位布商「僅限眼觀，請勿碰觸」的規矩。

一個嶄新的世界就此崛起，而列文虎克嘴裡活生生的蛀牙菌也就此成了微生物學界首度在人身上發現的微生物族群。在此同時，另一名顯微鏡先鋒英格蘭人胡克，則觀察到植物是由細胞所構成的，成為第一個以「細胞生命」這個在當時仍顯突兀的主題發表論文的學者。

列文虎克

早在數百、甚至數千年前，人們就知道水裡、皮膚上、咳嗽的飛沫中、動物或人類的排泄物里存在著某種肉眼看不見、但極度活躍且充滿力量的東西。

大約在公元前2800年，巴基斯坦的印度河一帶就有廁所的存在了，北大西洋的奧克尼島也發現年代相近的類似遺蹟，想必當時是出於衛生需求才建造了這些廁所。麻風病患者被隔離並且切斷與外界所有聯繫的記錄不僅見於《聖經》，人們並不知道碰觸糞便或某些患者之所以會危害健康，其實都是那些微乎其微的小生物搞的鬼，就連《聖經》都沒有告訴我們這一點。

列文虎克的重要發現正是本書所要探討和介紹的主題：寄居在我們體內和身上的微生物。然而，沒有人想到那些在放大鏡下被發現的「微小生物」竟是對人體健康有重要影響的同伴，更是引起疾病的始作俑者，畢竟它們實在是太小了。

有些疾病則是會傳染的，至於為什麼會是這樣？詳細原因我們仍不清楚。

以毒攻毒

隨著時代演進，人們身體不適的症狀——如今被稱作感染性疾病——並沒有減緩，越多的人擠在狹小空間時，發生的頻率就越高。

《聖經》教導我們將患者隔離或避免與之接觸，這種殘酷的方法卻不見得有效。

自中古世紀以來，伊斯蘭世界在許多領域都採用了更為領先創新的治療方式，無論是學院派的醫術還是民間療法皆是如此。奧斯曼帝國早已普遍使用西方人的人痘接種術來對抗天花，人痘這個詞在德文里大概等同於「膿皰」（Pickelung）的意思，也就是從病情尚未惡化的患者身上取出腐化的膿液，塗抹於另一個健康的人被劃開的皮膚上。18世紀初，英格蘭駐奧斯曼帝國大使的夫人蒙塔古夫人，在伊斯坦堡親眼見證了這項療法，確信其中療效的她讓自己的孩子也去接種，回到倫敦後更致力於推廣這套預防接種的方法。

事實上，這套預防感染的措施真正的發源地還要再往東移，創始的年代也更為久遠，大約於公元前1500年就有人在印度施行這項技術了。根據一位名為霍爾威爾的醫生在18世紀下半葉所留下的記錄，天花和其他疾病皆起因於微生物的說法也是源於印度。1776年，在列文虎克致函倫敦的100年後，霍爾威爾也寫了一封信到倫敦皇家內科醫學院，信裡頭提到「大量在空氣中飄浮卻無法捉摸的微生物」是引發流行性疾病，「尤其是天花」的主因。

英國倫敦為應對天花流行建造的天花醫院的病房

與此同時，人們也在中國清朝發現有文獻對於這項技術有更加詳盡的說明。目前可以確知最早的記錄是一份1549年的文獻，比起上述幾份都還要來得久遠。根據這份文獻，這項技術很可能早在10 世紀就普遍存在中國了；此外，伏爾泰也曾在1733年記述，北高加索的居民開始使用「接種」這項技術的「年代已不可考」。

無論在印度、中國或是土耳其，這項技術在執行上都遵循一個共同的重要原則：僅從病情尚未惡化的患者身上取得膿液植入健康者皮膚底下。這個關鍵因素將決定這項技術會為接種者帶來致命疾病或是讓他終身免於感染天花，然而當時的人們並不知道若是稍有不慎，可能造成如此天差地別的兩種結果。他們只是從兩名病毒攜帶者中選擇危險性較低的取得膿液，注射少量這種膿液到健康者局部的皮膚組織里。在大多數案例中，幾乎沒有發生特別嚴重的副作用，免疫系統也順利建立終身受用的防禦機制。

自幼便擁有過人美貌的蒙塔古夫人在26歲那年染上天花病毒，雖然活了下來，卻也留下不少疤痕，不過這一切仍得歸功於被引入中歐的人痘接種術。這項技術拯救了無數人的性命，也為不少婦女保住了姣好面容，但這並不表示這種療法毫無風險。接種者約有3% 的死亡率，許多人則會持續發病好幾周，這些威脅直到詹納發明疫苗後才有了被消除的可能。

全是擠奶女工的功勞

先前我們把人痘接種技術理解為德文的「膿皰」，那麼疫苗接種在德文里大概可以譯作「牛痘」（Rinderung）。事實上，詹納也只是改變了取得疫苗的途徑：他沒有使用人類的天花製作疫苗，而是採用了一般來說不會傳染給人類的牛痘。我們現在知道牛痘病毒和天花病毒非常相似，足以讓人類的免疫系統做好預防病毒感染的準備。詹納對於病毒和抗體其實一無所知，他只知道擠奶女工的手上經常出現小型腫塊，而這些腫塊使得她們免疫於天花。

因此，比微小的細菌還要小得多的病毒便成為現代醫學首度成功制服的微生物，不過人們卻是在渾然不覺的情況下贏得了這場聖戰。

詹納給8歲的菲普斯「種痘」

人類自數百、甚至數千年以前便懂得利用微生物，像是以細菌製作酸奶和醃漬品、混入茶葉製成康普茶，或是利用酵母菌製作啤酒和其他酒品，但人們並不知道這一切都是無數微小生物辛勤勞動的結果。

每每提及細菌或是病毒，人們總是直覺認定不會有什麼好消息，讓人容易產生負面聯想的主因很可能是微生物學史直至近年才逐漸轉向積極尋找、挖掘微生物的正面特質。這股趨勢從天花開始，接著是結核和霍亂，後來則有萊姆病和各種以 Hs 和 Ns 編號為名的流感病毒，直至今日仍尚未停下腳步。人們習慣把細菌與病毒和疾病畫上等號，這麼想並沒有錯，但對這些微生物認識得越多，你就越會發現這其實是一體兩面的問題，畢竟在醫學微生物學領域，我們對微生物破壞力的關注的確遠遠超過它們所帶來的效益。

釀成大病的小傢伙

有一部分的西方科學家後來接受了源自於印度的觀點，認為「大量看不見又摸不著的小動物」可能帶來疾病。不過促使義大利科學家巴錫同意這種看法的並不是某種人類的疾病，而是小蟲子的，還是那些足以影響當時經濟情勢的小蟲子：染上某種稀有疾病的蠶。一旦這些小蟲的身體裹上了一層白色粉末，它們就會死去，這種情況從19世紀初開始遍及法國和義大利的養蠶場，造成了重大損失。

巴錫花了整整25年才發現引發這場災難的幕後黑手其實是一種生物，而且這種疾病是會傳染的。他因此建議養蠶場加強衛生管理，並且隨時留意蠶的狀況，以便實時隔離染病的蟲，減少它們與健康的蠶接觸的機會。這些改善措施後來奏效，巴錫也因此聲名大噪。

義大利科學家巴錫

然而巴錫並不知道真正的病源其實是一種黴菌，而包覆蠶身上的白色粉末實際上是成千上萬個孢子，但他確定這種疾病並非自然界偶發的意外，而是一種普遍的現象，所有植物、動物和人類都無法倖免。同時，他也大膽揣測，許多疾病都是微小生物經由各種傳染途徑所引起的。

或許有人會想，總該輪到科赫和巴斯德登場了吧！現在還不是時候，請諸位再耐心等等，因為我們要先介紹對這兩位大名鼎鼎的人物產生深遠影響的思想家和師長。科赫的老師是亨勒，亨勒一方面在柏林跟隨知名學者、動物學創始人米勒學習醫學，發表了許多解剖學的重大發現；另一方面，他也支持巴錫的論點，並在1840年撰寫的《關於瘴氣和傳染》（Von den Miasmen und Kontagien）一文中以此為基礎為傳染病建立了史上第一套具有完整科學論據的「細菌理論」。

名叫科赫的鄉下醫生

大約在同一時期，維也納醫生塞麥爾維斯得出一個相當有用的結論，他呼籲醫生從解剖室移動到產房前應該先洗凈雙手並且更衣，否則可能將產褥熱傳染給別人。這項舉動發揮了效用，產房裡的死亡率減少了約2/3，不過當時人們認為這種形同如廁守則的規定有褻瀆神聖醫職之嫌，使得這位空有創新想法的醫生陷入處處碰壁、一職難求的窘境。

讓我們將故事場景從維也納西城搬到位於現今波蘭波森省一個名為沃斯坦恩的偏僻鄉村小鎮。19世紀70年代有個名為科赫的醫生在此行醫，這名年輕的醫生曾在哥廷根拜亨勒為師，並且承襲了亨勒的觀點，認為微生物是傳染疾病的罪魁禍首。這種看法在當時已在很大程度上被人們接納，不過科赫利用工作之餘的閒暇時間在自己的診所里為此找到了證據。他以一絲不苟的精神研究炭疽病，將長條狀的細菌從受到感染的動物血液里分離出來並且加以描述，然後利用營養液培養這些細菌，再將它們重新植入實驗動物的體內使其發病。

科赫

科赫在1876年發表的論文《炭疽病病因學——以炭疽桿菌發展史為本》（Die Aetiologie der Milzbrand-Krankheit, begründet auf die Entwicklungsgeschichte des Bacillus anthracis）被視為微生物學史上關鍵性的轉折點。這不僅是第一篇以嚴謹的科學研究證明微生物的確給動物和人類帶來疾病的專業報告，同時也全面革新了這個領域的研究方法，比如幫細菌染色和剖析細菌的特殊技巧、微生物的顯微攝影、細菌的隔離，以及使用不同的營養液加以培養。與此同時，植物學家科恩也開始著手將細菌的種類和族群按照系統分類，並在1875年首創芽孢桿菌屬（Bacillus）這個屬名，因此被後人視為「細菌學之父」。

芬妮的配方與彼得里的熱賣品

在那之後，微生物學界展現了與過往截然不同的全新氣象：科赫和巴德斯分別在柏林與巴黎設立了自己的機構，科赫發現了結核桿菌和霍亂的病原菌，巴德斯則利用病原菌活體發展出抑制炭疽病和狂犬病的疫苗；幾年後，美國人沙蒙和史密斯發現不活化疫苗同樣能用於免疫接種。薩克森醫生黑塞的太太芬妮發現膠凝劑洋菜相當適合用來培養細菌，科赫的助手彼得里則發明了每個實驗室至今都不可或缺的培養皿，這些以彼得里的名字命名的實驗器材一開始是用玻璃製作的，現在則改用人造材料製成。1882—1884年，烏克蘭人梅契尼可夫先後在海星和脊椎動物體內發現吞噬細菌和非己物質的細胞，同時期的埃爾利希則描述了抗體在免疫系統中所發揮的功能，他們兩人不但都發現了免疫系統中重要的組成分子，同時也是有史以來首度直接觀察到微生物和動物身體或人體實際互動往來的幸運兒。

巴斯德

儘管英國醫生羅伯茨早在1874年便指出某些培養的黴菌具有殺菌的功能，人們卻一直到將近70年後才利用培養出來的青黴素（Penicillin，或可音譯為盤尼西林）和鏈黴素（Streptomycin）製造出首批抗生素。不久，人們將那些無法用微過濾器從液體中篩出的病原菌定義為「病毒」，然而病毒真正的模樣卻直到1925年才經由紫外線顯微鏡的鏡頭向世人揭露。

直到科赫為止，微生物學史主要著重於探討微生物在人類世界中所扮演的角色：在列文虎克的時代，這些肉眼看不見的小生物雖然迷人，卻因為太過微小而在人們的日常生活中顯得微不足道，到了19世紀末，風光不再的它們成了人類誓言抵抗的敵軍、加害者、疾病的禍根以及掠奪者。這場人菌大戰同時吸引了不少研究者注意，其中柏林的埃爾利希在1912年發現灑爾佛散（Salvarsan）能有效醫治梅毒這種傳染病。至此，除了少數被用來製作啤酒、葡萄酒和酸菜的菌體，其他微生物一概被視為洪水猛獸。事實上，人們的認知到今天還是沒有太大改變：細菌就是不健康的，就算無菌不見得一定是好事，但至少是安全的；也因此，「抗菌」仍舊是當今肥皂和各式清潔劑的最大賣點。

好細菌？

不久，科學家們便察覺到細菌和其他微生物也可能是有用的。維諾格拉斯基在1890年發現自然界中的氮循環，連帶揭露了土壤細菌對天然氮肥的重要性，他更從研究中找到能夠從鐵鹽、硫化氫或氨獲取能量的細菌。此外，梅契尼可夫也在1907年大膽臆測，隨著食物進入人體腸道的細菌應該是健康而且是有益於延長生命的，一年後，他便因免疫研究上的重大發現而獲得諾貝爾獎。

很快地，研究者就發現微生物最大的好處其實在於相當適合作為研究對象和工具：微生物不但細小、廉價、容易取得，而且是操控方便、繁衍快速的實驗品，所有和生物學有關的問題都能通過微生物進行更加深入的研究，像是性、代謝作用、生態學、變態和多樣性，以及基因學等。

梅契尼科夫逝世100周年紀念

1900年前後，貝傑林克就已經推斷，比起植物或動物，細菌和黴菌更適合拿來研究遺傳法則。他在列文虎克的故鄉台夫特創立了微生物學的荷蘭學派，並且以生物化學法研究微生物的生命歷程、酵素作用和遺傳法則。1936年，加州的科學家以紅黴菌（Neuro-spora）進行交叉試驗，繪製出第一份人類染色體圖譜。幾年後，感染細菌的病毒，也就是所謂的噬菌體，成就了分子遺傳學，而劃時代的高點當然是沃森、克里克和羅莎琳德·富蘭克林在1953年解開了 DNA 結構之謎。在這之後，為了進一步了解基因的組成以及如何調節基因，細菌及其遺傳物質成為莫諾、賈克伯和其他許多基因學家持續研究的對象。

《自然》雜誌刊登了由沃森與克里克合著得論文，解開了 DNA 結構之謎

隨著時序演進，微生物逐漸退出了研究主流。天花在1979年被正式宣告徹底絕跡，而早在成功消滅天花的10年前，時任美國公共衛生局局長、同時也是美國當時地位最崇高的醫生斯圖爾德便公開宣告，人們再也不用為傳染病感到苦惱了（It’s time to close the book on infectious disease...）。從貝傑林克的年代開始，在將近100年的時間裡，人們將微生物視為萬惡病源，同時也是最佳的實驗對象，然而到了現在，單是如此已經無法滿足時代的需求了。真核生物，也就是細胞具有細胞核的生物，取代了微生物躍上新時代的研究舞台，單細胞已然成為過去式，此刻當道的是多細胞，尤其是人類細胞。就連因研究微生物而聲名大噪的著名學者，像是 DNA 專家沃森，都轉而投入多細胞的相關研究，以期成功對抗諸如癌症等疾病。幾乎每個20世紀90年代的德國微生物學和基因學教授都一再強調，細菌研究已逐漸式微，致力於培養「更高階」的細菌才是現時趨勢。人類基因體的完整序列則在千年之交被成功破解，主要功臣當屬文特爾。

第二基因體

然而，已解碼的基因至今進展有限，只有寥寥可數的幾種具體治療方法。

儘管多少受到真核生物和多細胞研究熱潮的影響，仍有一些微生物學家持續研究細菌，並發展出新的研究方法，也因此帶來新的契機。美國微生物學家烏斯在1980年前後和同事一起為原核生物的研究開創了革命性的全新局面，他們發現細胞的某種運作功能含有可用來解釋微生物親緣關係的遺傳物質，也就是被稱作16S 核醣體RNA（16S-rRNA）的遺傳物質。這種物質不但在蛋白質合成的過程中扮演著催化劑的角色，比起通過顯微鏡觀察，也為科學家提供了更精確的分類標準。另外，穆利斯在20世紀80年代發明了聚合酶連鎖反應（Polymerase-Kettenreaktion）的技術，使得遺傳物質可以被大量複製，不但減少許多研究工作上的不便，而且讓專家學者終於突破先前的困境，首次取得樣本數量大樣本進一步研究那些無法在培養皿中培育的細菌，也就是細菌的遺傳物質；換句話說，此前的微生物學家所能研究的對象僅限於能夠在培養皿中生長繁殖的細菌，那些需要其他環境條件下才有辦法行分裂或繁衍的細菌則幾乎沒有人知道它們的存在。然而絕大多數的口腔、胃部和腸道細菌均屬於後者，後來也證實，這當中有許多細菌必須依靠其他細菌維生，無法獨立生存。

類似這樣的「培養與分離技術」後來還有原位雜交法（In-situ- Hybridisierung）、尾端限制片段長度多型性分析法（T-RFLP）或焦磷酸定序法（Pyrosequencing）等不同研究方法，為微生物學和真核細胞研究開闢了全新的道路。

經過多年苦心研究，烏斯利用這些新式研究方法得出以下結論：基本上，直到當時仍被視為細菌的領域其實是由細菌和古菌兩大族群所組成的，因為它們兩者間16S 核醣體 RNA 的差異甚至比細菌和真核生物之間還要大。這名一絲不苟的研究者在2012年以84歲高齡辭世，他徹底革新了生物分類系統，卻無緣獲得諾貝爾獎，但穆利斯辦到了，這實在是科學史上的一大諷刺。穆利斯之所以能發現讓遺傳物質擴增的方法很可能是毒品帶給他的靈感，而且將這套理論實際運用到研究領域的其實另有他人，除此之外，穆利斯在科學史上就再也沒有特別值得一書之處了。

「PCR之父「凱利·穆利斯

不過就實際應用的效果而言，這些嶄新的研究方法卻只帶來了不盡如人意的結果，像是那些轉為醫療之用的人類基因體研究結果，這使得人們又將研究重心移回細菌身上。1995年，凡特以流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）的基因序列展開他身為基因學家的研究生涯，這同時也是史上第一組完整的基因體序列。凡特後來將全部心力都投注於鑽研細菌、細菌基因以及這些基因的功能上，因為他認為人之所以為人的關鍵因素並不在於人類基因，而是深藏在細菌無窮盡的基因組裡，這些細菌可能散布在土壤、水或是空氣中，從對抗疾病到面對糧食和能源、甚至是垃圾問題，都和細菌脫不了關係。

事實上，當代對微生物的研究只能算是一個開端，因為直至近期我們才逐漸意識到它們是統領萬物的生物，也因此，在土壤、空氣和水以外，微生物另一個生存空間也日益受到學界矚目：人類自己——皮膚、身體的孔洞，尤其是消化道，也就是人類的第二基因體。

列文虎克第一次通過他的超級鏡片看見「微生物」——當然也包含了細菌——將近350年後，我們才終於了解這些「微生物」真正的意義就在於，它們和人類以及周遭環境錯綜複雜的關係。

微生物可以促進人體健康，也能帶來疾病，這種利害兼具的二元論不但是微生物本身就與生俱來的，也是人類對它們的認知，因此也是相關研究的核心主軸。這就如同分處天秤兩端的善與惡，有時單個細菌本身就兼具這兩種特質。關於這一點，我們在下一章將有更詳盡的介紹。

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