來源：21新健康（Healthnews21）原創作品
作者：朱萍、劉夢宇（實習生）
編輯：李欣夷
圖片來源：圖蟲創意
12月29日，國產阿爾茲海默病新藥「九期一」正式上市。綠谷製藥董事長呂松濤向21新健康記者表示，九期一每盒定價895元，按照藥品說明書計算，月費用約為3580元，患者可憑醫生處方在全國各大專業藥房購買。「未來希望能夠進入醫保，可以更多減輕患者經濟負擔。」
然而值得注意的是，一直以來，針對九期一的質疑聲從未停過。11月28日，一篇署名為「饒毅」、寫給國家自然科學基金委員會主任李靜海的信函，提到九期一發明者耿美玉學術造假，並稱「不造假是不可能的」，再次將九期一推向了風口浪尖。
對此，呂松濤回應稱，一個新事物被質疑是非常正常的，但是如果沒有任何依據，就說「不造假是不可能的」，這句話好像有點過於隨意，或者說過於隨便了。「我們歡迎所有質疑我們的科學家和臨床醫生，加入我們三期研究，共同把九期一搞清楚，發揮這個藥物的潛力。」
據了解，綠谷製藥未來擬投入30億美元，支持該藥物上市後的真實世界研究、國際多中心三期臨床研究「綠色記憶」、擴大適應症研究和機制深入研究等。呂松濤向21新健康記者表示，此前他們將利潤所得30億人民幣都投入到九期一研發生產中，未來要投入的30億美元資金正在募集中。
九期一外包裝
01 喊話饒毅
11月28日，一封署名「饒毅」的信函中直稱，今年中科院上海藥物研究所的耿美玉研究員作為通訊作者的文章（Wang et al CellResearch 29：787-803），號稱其發明的藥物 GV-971能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茨海默病。「這篇文章，不造假是不可能的。」
實際上，自九期一獲批以來，質疑聲就不斷。科學（Science）網站亦於2019年11月5日在線發表題為「Alzheimer’s experts greet China’s surprise approval of a drug for brain disease with hope andcaution」的最新報導，以「期待和謹慎來迎接中國批准的新藥」。
對此，呂松濤回應稱，一個新事物被質疑很正常，但他對九期一有信心。
他提到，做這個藥的自信來自於臨床患者的療效明顯，還有國際上阿爾茨海默病專家的認可，他們非常看好九期一的三期臨床。與此同時，從2009年開始，耿美玉團隊不斷對九期一對機理進行深入研究，2015年以後，逐漸找到了腸道菌群腦腸軸學說。
根據中國科學院上海藥物研究所主辦的九期一
全球戰略發布暨第一屆腦腸軸論壇上發布的三期臨床試驗數據顯示，甘露特鈉（上市名稱九期一）有效率為78%，可以持續、明顯改善患者的認知功能，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。該試驗由北京協和醫院和上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心牽頭組織的全國34家三級甲等醫院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。
值得一提的是，自發現阿爾茨海默病100多年來，全球獲批用於臨床治療的藥物只有5款。全球各大製藥公司在過去20多年裡，相繼投入數千億美元研發新的阿爾茨海默病治療藥物，320餘個進入臨床研究的藥物已宣告失敗。
而對於九期一的研發，「包含生產在內，我們共投入了30億人民幣，取得了意想不到的效果。九期一的臨床部分投入只用了兩三個億美金，這與西方跨國公司50億甚至90億元美金的投入相比，僅是一個零頭。」呂松濤向21新健康記者表示。
隨後，研究者耿美玉也補充回應稱，關於「九期一」作用機制的研究長達20多年，是一個不斷探索、不斷認識、不斷修正的過程。在發布會上，主辦方也播放了一段耿美玉的視頻，聲淚俱下地表示自己的艱辛。
耿美玉說，早期研究團隊認為「九期一」是一個靶向為阿爾茨海默病中β澱粉樣蛋白(Aβ)斑塊堆積的藥。隨後在臨床二期，包括大量其他實驗動物上的表現，讓他們發現「九期一」的作用不僅於此。
2015年，恰恰是國際上關於腸道菌群與神經退行性疾病、腸道菌群與大腦性疾病、腸道菌群與慢性複雜性疾病的學說、假說、理論不斷被大家開始認知的時候，耿美玉說，「我們有幸把研究重點轉移到了『九期一是否可以通過腸道菌群發揮抗老年痴呆作用』的研究領域上。」
她表示，團隊前後做了23批、2700多隻老鼠的試驗，互相佐證、互相補充、互相完善，才有了今年9月上述論文中的研究成果。
呂松濤表示，歡迎包括所有質疑該藥的科學家和臨床醫生，加入九期一三期研究，共同把九期一搞清楚，發揮這個藥物的潛力。「我們也非常歡迎饒先生，如果有興趣參加我們腸道菌群的研究中，我們是非常歡迎的。」
02 更多質疑回應
實際上，不僅是饒毅，還有很多科學家也對九期一提出了質疑，其中包括試驗時間、數據問題等。
加拿大滑鐵盧大學的流行病學家Mark Oremus說：「ADAS-Cog（認知功能量表）改善2.54分，在臨床上並不重要。我認為一項為期僅36周的研究時間太短，無法評估阿爾茨海默藥物的中、長期療效。」
對此，九期一三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學醫學附屬精神衛生中心教授肖世富解釋稱，我國在新藥審批中，要求臨床二期的研究時間是3個月，三期研究時間是6個月。為了充分了解藥物的臨床效果，九期一的二期臨床持續了6個月，三期臨床持續了9個月，完全超過了新藥審批的要求。
肖世富指出，出現「時長不夠」問題的通常是一些失敗研究。「我們按照對症設計，完全超過了要求。（針對阿爾茨海默病）提出時長不夠問題，明顯是因為沒有做過臨床研究、瞎說的。時長不夠通常是針對另外一類希望延緩病情進展的研究，也就是所謂免疫治療，希望抑制這些病的生成。若只有三個月或六個月的臨床試驗時間，理論上能夠抑制，但這個時候療效還是很微弱的，必須做一年以上甚至兩年三年的試驗。事實上，過去失敗了的阿爾茲海默病藥物基本上只能改善0.4或0.5分。」
對於時長問題，「九期一」三期臨床主要牽頭研究者、北京協和醫院神經科專家張振馨也補充解釋稱，這個藥物試驗是全球最大的新藥研發外包服務機構艾昆緯（IQVIA，原昆泰）設計的，根據其可能達到的療效、應該需要觀察多長時間需要有多少人參與才能取得預期結果，都是非常科學地算出來的。
對於國際同類試驗都是設置兩項大型三期臨床試驗，而九期一試驗只有一個，肖世富回應稱：歐美規定三期要做兩項臨床試驗，用兩項相同的臨床試驗相互印證。我國按照2007年公布的《藥品註冊管理辦法》，規定三期還是做一項臨床試驗。接下來要做的全球三期臨床試驗，如果要在歐美註冊申報，就是要做兩項臨床試驗了。
張振馨表示，試驗之前使用的量表敏感性不夠，只能應用於中重度患者，並不能準確反映出輕度患者的狀態。但是目前使用的ADL-SB量表就非常詳細，可以把輕度患者的情況真實反映出來。比如，對輕度患者詢問日常生活能力時，之前可以回答到禮拜天去超市買魚的程度，那現在可以回答出在什麼路、買了什麼魚、花了多少錢等細節，用了新的量表，可以看出輕度患者的病情變化。
對於國家藥監局給予九期一有條件上市，耿美玉解釋稱，這是當初在遞交所有臨床資料時還有一份資料未交上。「就是大鼠104周致癌毒性試驗，這也是國家新藥審批申報過程當中必需的程序。當時整個試驗已經完成，但資料沒有準備好，患者又有新藥需求，因此我們先把準備好的資料提交上去。按照規定需要在三個月內提交大鼠104周致癌毒性試驗報告，否則將取消新藥證書資格。上周四（12月26日）我們已經把大鼠104周致癌毒性試驗提交了，報告顯示沒有任何致癌風險。」
對於國內三期試驗所有原始數據公布的問題，肖世富稱三期文章已經登出來了，並反問一句，「什麼叫做數據公布呢？」
耿美玉也解釋稱，公布數據有兩種方式，針對新藥是要通過我們的學術期刊，現在三期臨床還在進行當中。作為新藥自身，國家藥品審評審批中心將來會對臨床研究有一個完整的報告公布於眾。
綠谷製藥副總裁、全球臨床營運長李金河透露，他們已經與美國、歐洲的藥監機構進行過交流過國際多中心三期臨床試驗的計劃，目前需要遞交正式的臨床研究申請（IND），預計將於2020年2月遞交，3月份開始做該試驗。
03 895元一盒，後續將投30億美元
在九期一上市當天，呂松濤公布了其定價：一盒895元，按照藥品說明書計算，一個月花銷3580元，一年費用在4萬元左右。這一定價，是結合中國患者的購買能力、照料者費用等，基於第三方國際諮詢機構核定出來的。
《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，全球每3秒鐘就有一位痴呆症患者產生，目前世界上至少有5000萬痴呆患者，預計2050年這個數字將達到1.52億。其中約60%-70%為阿爾茨海默病患者。2018年，全球阿爾茨海默病患者的治療及照護費用已達萬億美元。
2018年4月，北京宣武醫院神經內科主任賈建平教授及其團隊發表的《阿爾茨海默症在中國以及世界範圍內疾病負擔的重新評估》顯示，在我國，阿爾茨海默病患者平均每人每年要花費13萬元，其中超過67%是交通住宿費、家庭日常護理費等非直接醫療費用。
呂松濤說，希望九期一未來有機會進入國家醫保，可以更多地減輕患者負擔。
在上市發布會上，呂松濤說投入九期一是希望讓更多患者受益，解決人類最期盼的大腦疾病問題，而不是單純地考慮「掙錢」。「2009年，上海綠谷製藥銷售額不足1000萬元人民幣，當時我們就簽了一份8000多萬美金的授權合同。」
呂松濤說，此前包括生產在內，綠谷投入了30億人民幣，資金來源主要是靠綠谷製藥原有產品營收。「這個藥物從2009年1000萬人民幣的年銷售額，到2014、2015年左右，達到年銷售額三四十億人民幣，近十年累計了30億左右的利潤，均投入到了九期一的研發中。」
另據了解，綠谷製藥擬繼續投入30億美元做「九期一」的後續研究。呂松濤說，研究資金仍在募集中，將來自現有產品的銷售額，加之「九期一」上市後的銷售額，以及多種融資渠道及合作方式來籌資。
據介紹，這30億美元將支持九期一®上市後的真實世界研究、國際多中心三期臨床研究「綠色記憶」、擴大適應症研究和機制深入研究等。其中國際多中心3期臨床研究，將以超過2000例的輕、中度阿爾茨海默病患者為對象，在北美、歐盟、東歐、亞太等地區的200個臨床中心開展12個月的雙盲試驗和6個月的開放試驗，進一步深入驗證九期一的臨床價值。綠谷表示，他們計劃在2024年完成國際多中心臨床試驗，爭取在2025年完成新藥全球註冊申報。
與此同時，九期一®國際多中心三期臨床研究由美國阿爾茨海默病協會終身成就獎（2018）獲得者、美國克利夫蘭醫學中心盧魯沃腦健康中心主任教授傑弗里·卡明斯（Jeffrey Cummings）領銜主導並擔任首席科學家，他同時也是綠谷製藥有限公司的科學決策委員會主席。負責九期一®中國三期臨床試驗的全球最大醫藥臨床試驗業務公司艾昆緯也與綠谷簽約，繼續負責九期一®國際多中心三期臨床試驗管理。
（實習生孫倩楠對本文亦有貢獻。）