1974年，周潤發順利從訓練班畢業，當然，剛剛步入影視行業的周潤發並不受人重視，被訓斥、被指責更是家常便飯，但他默默承受著，一邊苦練演技，一邊等待機會。
1975年，周潤發在《江湖小子》影片中充當配角，接著是《大江南北》，在這兩個劇集中，脫穎而出。
1976年，拍攝電視劇《狂潮》。之後，周潤發又主演了多部劇集。
1980年，無線電視台播放了25集電視連續劇《上海灘》，該片在香港無線電視舉辦「八十年代十大電視劇集」評選中名列第一位。
周潤發在這部戲中飾演矛盾、猶豫、冷酷的許文強。周潤發所扮演的許文強頭戴大禮帽，身穿長風衣，圍著白圍巾，將男人的成熟和滄桑、睿智和瀟洒、奔放和儒雅，表演得行雲流水，再加上他俊美的五官，一時之間，他不禁成功俘獲了螢幕前幾乎所有少女的芳心，也成了當時男青年們爭相效仿的對象。
1981年，參演的由香港新浪潮導演許鞍華導演的電影《胡越的故事》，在首屆金像獎上獲得了最佳影片提名並拿到了最佳編劇獎，周潤發也開始受到影壇的矚目。
1984年，周潤發在學院派導演梁普智的《等待黎明》中出演葉劍飛一角，獲得亞太影展和台灣電影金馬獎的最佳男主角獎。
1985年主演的《女人心》提名金像獎最佳男主角。
1986年，在吳宇森導演的電影《英雄本色》飾演Mark哥（小馬哥），該片打破香港電影票房紀錄，並開創了黑幫英雄片的電影潮流，小馬哥也成為了影迷的偶像。周潤發也拿到了首個香港金像獎最佳男主角獎。
《英雄本色》的經典、意義以及地位，已經被無數人議論過無數遍。這部電影也正式奠定了此前一直鬱郁不得志的吳宇森在香港影壇的江湖地位，也讓長期背負「票房毒藥」惡名的周潤發終於有機會揚眉吐氣，「小馬哥」由此成為一代影迷的偶像。這對「最佳拍檔」的合作就此開始。
1987年，憑藉參演的影片《秋天的童話》獲得台灣金馬獎最佳男主角獎座，該片獲當屆金像獎最佳影片獎，年度票房排行第五名。
同年，與導演林嶺東合作的《龍虎風雲》。林嶺東憑藉影片成為金像獎最佳導演。
另一部與林嶺東導演合作的作品《監獄風雲》《監獄風雲2 逃犯》周潤發在片中扮演鍾天正，與梁家輝、張耀揚、何家駒、黃光亮合作，也提名最佳電影，名列年度賣座片第二名。
1988年，與杜琪峰合作的《八星報喜》拿下全年票房冠軍，周潤髮飾演一個搖頭擺尾的娘娘腔形象。
1989年，《賭神》上映。
周潤發扮演的賭神形象，極具王者至尊風範，放眼華語影壇絕對不做第二人想，而在本片中，周潤發的喜劇表演亦是一大亮點，失憶後猶如小孩般的童真呆趣與賭神的王者之氣截然相反，卻又相得益彰，實在妙不可言。
1989年，周潤發同吳宇森一起，拍攝了電影《喋血雙雄》。
此片不僅是吳氏暴力美學的代表之作之一，更向歐美觀眾展現了周潤發的銀幕槍手形象。
1994年主演電影與吳宇森合作的《辣手神探》
該片被美國《娛樂周刊》評為「最有影響力的動作電影第9名」和「最佳cult電影第18名」。片中周潤發的角色也被評為「最偉大的電影角色第33名」。
2000年，憑藉影片《臥虎藏龍》，在奧斯卡上獲得十項提名，並獲得四項大獎。
周潤發本人，也因大俠李慕白一角，再次獲邀擔任奧斯卡頒獎嘉賓，拿到了第二樽亞美影視獎最佳男主角獎座和法國杜維爾電影節的特別成就獎，同時登上《時代周刊》和《娛樂周刊》的封面人物。
2003年，參演影片《防彈武僧》上映。
2005年，受製片人傑瑞·布魯克海默的盛情邀請，周潤發參與拍攝了迪斯尼公司的魔幻電影《加勒比海盜：世界盡頭》，飾演新加坡海盜王邵峰，與約翰尼德普、奧蘭多布魯姆等對戲。
2008年，周潤發還以男二號的身份，參與拍攝了由華人導演黃毅瑜執導的好萊塢電影《七龍珠：進化》。
2009年，他更是在內地導演胡玫的電影《孔子》中，出演了中國歷史上的思想家孔子。
此片使他成為在大銀幕上，成功詮釋這位中國古代聖賢。該片於2010年在內地上映，取得過億票房的成績，也令他獲得第14屆中國電影華表獎優秀境外華裔男演員獎。
同年，在姜文的盛情邀約下，周潤發與他和葛優齊聚電影《讓子彈飛》。
本片不僅成為當年的內地票房冠軍之作，更以超過6.6億元的票房成績刷新內地票房記錄。
2012年6月，周潤發賀歲檔上映的電影《大上海》，由他出演的角色成大器，原型則是民國上海灘第一梟雄杜月笙。
2014年大年初一，周潤發同時有《西遊記之大鬧天宮》和《澳門風雲》兩部電影上映， 周潤發成功飾演「魔術手」石一堅和三界至尊玉皇大帝兩個不同的角色。
《澳門風雲》中周潤發摒棄了以往的沉穩與帝王風範，飾演了一位面部表情豐富、插科打諢、身懷絕技的「魔術手」石一堅。
2015年與湯唯、陳奕迅主演的愛情喜劇電影《華麗上班族》於9月2日上映。
2016年1月25日，主演動作喜劇片《澳門風雲3》。
6月26日，周潤發參演的警匪片《寒戰2》 在京舉行全球首映，片中飾演大律師簡奧偉。
2017年5月17日，周潤發與郭富城領銜主演的犯罪動作片《無雙》。
2018年10月，周潤發接受《Jayne Stars》採訪時談到，計劃將自己的全部財產56億港元（約49億人民幣）捐給慈善機構。
他說：「我的夢想是成為一個幸福和正常的人。生活中最難的事情不是你賺多少錢，而是如何保持一種平和的心態，以一種簡單而無憂無慮的方式度過餘生。
引用《臥虎藏龍》中一句話：把手握著，裡面什麼東西也沒有；把手鬆開你擁有的是一切。致敬發哥！