治療新冠病毒感染，這兩類降壓藥能用嗎？
天津市泰達醫院 李青
目前已經明確，新冠病毒是通過血管緊張素轉換酶2（簡稱ACE2）入侵人體的[1,2]，同時，ACE2也是新冠病毒攻擊的靶點[3]。
一、ACE2有什麼作用？
說ACE2，先了解腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS），RAS是調節心血管、腎臟及許多組織生理功能的重要系統。
腎臟缺血，或者腎臟受到各種損傷刺激後，會分泌一種物質叫腎素。腎素是一種酶，或者說是「一把鑰匙」，隨即就打開了「魔鬼之門」，釋放出一個「魔鬼」——血管緊張素II（AngII）。
腎素將肝臟中的血管緊張素原分解成血管緊張素I（AngI），AngI在肺組織分泌的血管緊張素轉換酶（ACE）的作用下生成AngII。
AngII作用於其第一受體後，引起血管收縮、血壓升高、醛固酮分泌、心腎損害、動脈粥樣硬化和炎症反應等，總之，都是「破壞」作用。所以，說AngII是「魔鬼」一點都不為過，圖1。
但是，人體的巧妙就在於制約和平衡。
AngII雖「壞」，但也有「天敵」，受到「天敵」的制約。
ACE和ACE2雖然名字差不多，但作用卻截然不同。ACE將AngI變成AngII，而ACE2將AngI變成Ang-(1-9)，Ang-(1-9)又在ACE的作用下變成Ang-(1-7)。
不過，這還不是ACE2的主要作用，ACE2的主要作用是將AngII直接分解成Ang-(1-7)。
Ang-(1-7)可是個「好物質」，就是AngII的「天敵」。
Ang-(1-7)作用於其受體後，發揮舒張血管、降血壓、保護心腎、抑制炎症反應等和AngII完全相反的作用。
也就是說，ACE2可以降解AngII，生成Ang-(1-7)，來發揮心血管保護和抑制炎症反應的作用。
二、ACE2遭「破壞」後將會怎樣？
ACE2主要分布（表達）在腎臟、睪丸、心臟、肺臟、肝臟、小腸和腦組織中，其中腎臟的含量最高[4]。
在肺臟中差不多所有細胞都含有ACE2，比如支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞、肺血管內皮細胞等[5]。
冠狀病毒感染後，導致ACE 2水平下降甚至缺失[6]。具體到肺部而言，新冠病毒導致肺內ACE 2的水平下降。失去了ACE2的制約，AngII水平升高，炎性反應加重，引起肺水腫、乾咳、細胞凋亡，加速肺損傷[7]。
新冠病毒對肺內ACE2的下調作用是其導致肺損傷和呼吸衰竭的關鍵因素之一[8]。
由華中科技大學同濟醫院、中部戰區總醫院、武漢市肺科醫院等多家醫院聯合研究發現，他們觀察的59例新冠肺炎患者中，63％的患者出現蛋白尿，19％和27％出現血肌酐和尿素氮升高，100％CT顯示腎臟水腫。而在蛋白尿患者中，64％入院第一天就檢測到，提示患病早期就存在腎臟損害。
此外，研究發現，在高血壓患者中發現ACE2的表達量降低，如果發生新型冠狀病毒感染，就可能會引發更為嚴重的肺衰竭和多器官功能衰竭。目前對新冠病毒感染死亡病例進行統計分析發現，60.9%的死亡病例合併有高血壓。
相關研究表明，在高血壓患者中也發現ACE2的表達量降低，因此ACE2降血壓的能力下降。高血壓患者本身就有ACE2表達量降低，
三、目前常用的藥物可以提供ACE2水平嗎？
針對AngII的降壓藥物已在臨床上市多年。
一類是血管緊張素轉換酶抑制劑，簡稱ACEI，俗稱普利類降壓藥，這一類降壓藥通過抑制ACE而減少AngII的生成。
另一類是血管緊張素受體阻斷劑，簡稱ARB，俗稱沙坦類降壓藥，這一類藥是通過阻斷AngII來發揮作用的。
這兩類藥物，除了降壓之外，還具有降尿蛋白和心腎保護作用。
既往多項研究發現，ACEI和ARB可以提高ACE2的活性，促進Ang (l-7)的生成。但這些研究比較集中在對心臟、腎臟組織中ACE2表達的影響。
一項臨床研究發現，持續給予ACEI可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率[9]。
另外研究顯示，長期服用親脂性的培哚普利能夠顯著降低老年高血壓患者肺炎風險。
動物實驗表明，ACEI和ARB的使用可以提高肺組織中ACE2的表達，帶來肺臟保護[10]。
對細菌感染誘發的肺損傷小鼠，氯沙坦可以延緩病變的進展[11]。
不過，上述的研究，要麼是對心、腎等器官、組織的研究，要麼是動物實驗。就算動物實驗，觀察的也是對其他病毒性肺炎的研究結果。
四、藥物提高ACE2水平
是否增加新冠病毒感染的機會？
目前有人擔心，使用ACEI或者ARB後，增加了ACE2的表達，是否會增加對新冠病毒的易感性？
研究顯示，氣管上皮細胞ACE2含量（表達）過高，容易發生新冠病毒感染。
既往的研究，並未研究ACEI和ARB對氣道上皮細胞ACE2表達的影響，因此，沒有證據表明使用ACEI和ARB後增加新冠病毒的易感性。甚至，到目前為止，沒有研究可以證實ACE2的過高表達或激活可以增加新冠病毒感染的機會。
目前，醫學界對新冠病毒感染後的損傷機制還不十分清楚，以往的研究，只是對新冠病毒感染的治療提供參考和希望。這兩類降壓藥是否有效，還有待於臨床證實。
讓我們拭目以待。
參考文獻：
1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v1.
2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.914952v2
3.Cell Res, 18 (2008), pp. 290-301.
4.J Biol Chem, 2000; 275(43): 33238-43.5.
5.The Journal of Pathology, 2004, 203(2):631-637.
6.J Virol, 84, 1198–1205。
7.Nature, 2005, 436(7047):p. 112-116.
8.Pharmacol Ther. 2010;128(1):119–128.
9.Eur Respir J. 2008;31(3):611–617.
10.Int J Clin Exp Pathol 2015, 8:15670-15676.
11.J Pharmacol Exp Ther. 2002;303(1):45–51.