東南大學附屬中大醫院腎臟科 江蘇省腎臟病臨床研究中心 劉必成 王彬 李作林 伍敏
缺氧從來都是個十分重要的臨床問題，與貧血、血管栓塞、腫瘤、高原反應等許多疾病有關。2019年諾貝爾生理學與醫學獎授予了三位科學家，以表彰他們在理解細胞感知、適應氧氣變化機制中的創新性發現。為幫助公眾更好理解缺氧與疾病的關係，本期我們特邀東南大學醫學院院長、腎臟病研究所所長劉必成教授及其團隊給大家介紹氧在維持生命活動中的作用，特別是氧代謝紊亂與多種疾病的關係。
缺氧的人有什麼表現
缺氧引起的症狀與缺氧的程度、速度和持續的時間有關。輕度缺氧症狀可不明顯，重度缺氧則會引起機體一系列症狀。
神經系統 精神差、打哈欠、整天感覺疲倦、無力、記憶力變差、注意力不能集中、工作能力下降、失眠、頭暈、頭痛、耳鳴、眼花、四肢軟弱無力、意識不清、昏迷等。
心血管系統 經常頭暈、心慌、胸悶、憋氣、心跳加快、血壓不正常、面色灰暗、眼瞼或肢體水腫，全身皮膚、嘴唇、指甲青紫等。
呼吸系統 呼吸加深、加快，缺氧嚴重時呼吸困難。
胃腸系統 食慾變差、噁心、嘔吐、經常便秘、胃脹痛等。
肌肉骨骼系統 乏力、抽筋、腰腿酸痛或關節痛。
皮膚黏膜 皮膚蒼白、紫紺、傷口不易癒合、口腔潰爛、咽喉發炎、牙齦出血、頭皮屑多。
正常人偶爾也會出現缺氧症狀(如劇烈運動)。因為人體對短時間的缺氧有一定耐受力，所以短暫缺氧並不可怕，但是對缺氧症狀的頻繁出現甚至持續缺氧狀態就要提高警惕。氧是我們人體生命活動不可缺少的元素，長期處於缺氧狀態的人首先免疫力降低，易感冒、運動耐力下降，嚴重影響生活質量並且帶來缺氧相關的併發症。
面對缺氧，我們的身體會隨時做出反應以儘快適應，如通過呼吸加深加快、心率加快等增加氧氣攝取和運送;血液分布發生改變，心臟和腦部的血供增加，而皮膚和內臟的血供減少，以保證重要生命器官氧的供應;組織毛細血管增生，建立側支循環;促紅細胞生成素(EPO)升高，促進骨髓的造血;氧合血紅蛋白解離曲線右移，增加氧的釋放;組織細胞也會主動提高對氧的利用、增強糖酵解，並通過一系列調整機制使細胞的耗能過程減弱，如糖、脂、蛋白質合成減弱等，減少氧的消耗，以維持氧的供需平衡。
拿高原反應來說，我們人體在進入海拔3000米以上高原或高山時，不僅會呼吸加深加快，也會感到心慌、胸悶、氣短等，而血液的重新分布會使腦血流量增多，這是我們常常感到頭痛的主要原因。隨著缺氧持續時間延長，紅細胞生成增多則成為人體適應缺氧的最主要機制。28年前，美國科學家格雷格·塞門扎發現了一個叫作缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的細胞因子。當人體缺氧時， HIF-1α活性增高，促進EPO基因表達，進一步促進紅細胞生成，增加血液中的氧容量和氧含量。大多數人進入高原後紅細胞增加到一定程度後趨於穩定，但少數人的紅細胞生成過多，使血流阻力和血液黏滯度增加，導致微循環障礙，反而加重組織細胞的缺氧，出現頭痛、頭暈、失眠等多種不適，嚴重的還可引起血栓形成等併發症。
我們為什麼那麼需要氧
氧氣是一種無色無味的氣體，在自然界分布廣泛，在空氣中含量約占21%。它看不見摸不著，卻為生物體生存所必須。生活中處處都有它的身影，人類的生存離不開氧氣，人可以在不飲水情況下生存數日，但若不呼吸，只需幾分鐘就會窒息而死。
我們為什麼需要氧氣呢?人類活動需要能量，而能量是靠有氧呼吸產生的。人們走路、說話、寫字和勞動，都要消耗能量，即使人們休息時，心臟仍在跳動，肺仍在呼吸，這些都需要能量。一般腦力勞動者每天約需消耗2400千卡熱能，體力勞動者每天約需消耗3000千卡以上的熱能。這些人體所需要的能量，都來源於人每天吃進的食物。食物中的糖、脂肪和蛋白質在生物酶的作用下，進行一系列的化學反應，產生了大量的能量和人體所需的營養物。在這些生物體內進行的緩慢氧化反應中，氧是必不可少的。例如，葡萄糖和血液輸送來的氧氣相互作用，產生二氧化碳和水，同時釋放大量的熱能。
當氧氣被吸入後，由肺的主氣管經支氣管到小氣管末端的肺泡。氧氣透過肺泡膜彌散入肺毛細血管，大部分和血液中紅細胞的血紅蛋白相結合，載滿氧氣的動脈血液從肺部流出，流經全身繼而被人體所利用，消耗細胞中的氧氣，排泄二氧化碳。細胞中積累起來的二氧化碳又隨著血液循環流回肺里，呼氣時釋放二氧化碳，重新結合氧氣，這一過程不斷重複進行，使生命得以延續。
心臟、大腦的工作狀態與血氧的輸送量密切相關。如果沒有氧氣，人體的一切代謝活動會馬上停止。細胞得不到營養，很快就會死亡，各個器官也會快速衰竭，因此，古人曾把氧氣稱為「養氣」。在人體中，中樞神經(包括腦組織和脊髓)對缺氧最敏感。輕度缺氧會使人注意力不集中，智力減退;隨著缺氧的加重，就會煩躁不安，神志恍惚;如突然中斷供氧，只吸入純氮，二十秒內可出現深昏迷和全身抽搐。還會引起腦水腫而壓迫血管，使血流量減少，供氧更加不足。一旦中樞神經停止工作，生命也隨之結束。
慢性病患者常缺氧
不只缺氧環境,很多疾病狀態也會導致患者全身或組織局部缺氧。
全身缺氧主要見於窒息、一氧化碳中毒、心功能衰竭、貧血等。
正常的氧代謝是從呼吸系統的通氣、氣體交換開始的，呼吸過程中的任何一個環節發生障礙，都會造成氣體交換不充分。例如氣道阻塞(見於機械壓迫或溺水等)、嚴重肺炎、肺水腫等均可造成氧氣供給障礙; CO中毒(最常見煤氣中毒，一氧化碳極易與血紅蛋白結合，形成碳氧血紅蛋白，剝奪正常血紅蛋白帶氧能力)、貧血等，均可造成全身缺氧。此時，人體先做出代償性的保護反應，使呼吸深度增加，繼而呼吸頻率加快。如果代償性的反應不能滿足機體的需要，就會出現缺氧。腦是人體各器官中對氧的需求最大的器官，腦組織對缺氧的耐受能力最低。腦組織輕度缺氧即可引發睏倦、注意力分散、記憶力降低等症狀，隨之出現意識障礙、驚厥、昏睡或昏迷，以至死亡。如果腦的供血供氧完全中斷，在8～15秒就會喪失知覺，6～10分鐘就會造成不可逆轉的損傷。
組織缺氧見於腫瘤、血管栓塞(心肌梗死、中風)、慢性腎病、急性腎損傷等。
腫瘤 腫瘤細胞因其快速增殖、能量供應不足，導致局部缺氧微環境的產生，腫瘤組織局部的缺氧，可通過HIF-1α水平增高，上調血管內皮生長因子(VEGF)等基因的表達，促進新生血管的生成、腫瘤的生長和轉移。另外，缺氧狀態下的腫瘤細胞對放療和大多數化療也有抵抗作用。
血管栓塞 多由動脈粥樣硬化引起。由於動脈血管堵塞，局部血流中斷，細胞缺血缺氧而壞死。不同組織對氧需求程度不同，因此對缺氧耐受程度也不一樣，大腦和心臟對缺氧耐受性最差，因此短暫缺氧即可造成致命性損害。
慢性腎臟病(CKD) CKD患者腎小球硬化和毛細血管稀疏，可導致腎小管間質區血流量減少，引起腎小管間質供氧不足，腎小管間質組織缺氧。研究發現，缺氧可抑制腎小管再生、增加細胞外基質產生、促進促纖維化因子釋放等，促進腎小管間質纖維化的發生。
急性腎損傷 急性失血、休克等如不及時糾正，可以造成腎小管細胞因缺氧而壞死，從而引起急性腎功能衰竭。
科學家為何熱衷研究缺氧
眾所周知，氧是所有生命體能量代謝必須的元素。實際上，氧不僅能給細胞提供能量，還可以調控眾多病理生理功能。但細胞對缺氧的反應過程是如何精確感知和調節的，一直不十分清楚。
2019年諾貝爾生理學與醫學獎授予三位科學家，以表彰他們「在理解細胞感知、適應氧氣變化機制中的創新性發現」。三位科學家為期28年的研究，系統揭示了細胞適應氧變化的調控機制:1992年，發現了缺氧誘導因子(HIF)。1995年， 純化了HIF-1，發現了HIF的多種調控作用。1996 年，發現VHL蛋白可通過氧依賴的蛋白水解作用負性調節HIF-1。發現雙加氧酶(所謂的脯氨醯羥化酶，PHD)在VHL蛋白識別HIF-1的過程中發揮重要作用，HIF-1α的基因激活功能受氧氣依賴性羥基化作用的調節。
至此，三位科學家系統闡明了機體氧氣感應和低氧適應機制。這些發現，為人類尋找氧代謝紊亂相關性疾病治療策略鋪平了道路。
貧血 缺氧時，機體會促進紅細胞生成來增加帶氧能力，該過程主要是通過HIF和PHD調節的EPO基因活化實現。因此，研發HIF-PHD抑制劑成為治療EPO缺乏相關疾病的重要策略。針對HIF-PHD的新藥羅沙司他已於2018年在我國上市，用於透析患者的腎性貧血治療。
腫瘤 氧在腫瘤形成和進展過程中起到至關重要的作用。譬如，腎癌患者的VHL基因往往會發生突變，導致人體內產生過量的VEGF(血管內皮生長因子)，進而促進血管和紅細胞的生成。因此，近年來，抗血管生成成為肺癌、乳腺癌和結直腸癌等多種腫瘤治療的途徑。既然腫瘤生成離不開新生血管，那麼如果能降解HIF，便有望對抗惡性腫瘤。基於這一原理，研發人員嘗試針對HIF-VEGF這一靶向通路研發新藥。目前，美國食品和藥品管理局已經批准了多種用於治療腎癌的VEGF抑制劑。同時，最近開發的特異性HIF-2α拮抗劑PT2399，治療腎癌有更好的效果和耐受性。
心腦血管疾病 缺血缺氧是引起心腦血管疾病的主要病因。當發生腦梗死或心肌梗死後，HIF激活不僅可以促進新生血管再生(側支循環形成)，還能調整腦細胞和心肌細胞的能量代謝，緩解腦組織或心肌缺氧損傷。此外，還可以阻止動脈斑塊形成，降低心腦血管疾病發生率。
視網膜退行性病變 雖然導致視網膜退行性病變的機制尚不完全清楚，但HIF引起的VEGF過度表達，使血管內皮細胞遷移和微血管增生可能是主要致病機制之一。因此，調控HIF-VEGF通路的表達及活性已成為治療糖尿病視網膜病變的策略之一。
肌肉病 與高代謝相適應，肌肉的血供豐富。因此，缺氧是引起肌肉病的重要原因。研究顯示，HIF穩定劑干預可以通過促進血管再生而改善肌肉損傷和肌肉萎縮，機制可能與促進血管再生和調節線粒體功能有關。
總之，低氧信號通路的發現具有重要的理論價值和巨大的應用潛力。一方面，低氧適應對機體具有重要的保護作用，為治療貧血、心腦血管疾病、肌肉病等提供依據。另一方面，對低氧的適應也可能促進腫瘤的增生，因此，阻斷低氧適應機制，讓腫瘤細胞斷氧，又可能成為腫瘤治療的新策略。
負氧離子更好吸收嗎
長久待在都市密閉房間內，人們會覺得頭昏腦漲，當來到森林海邊、瀑布等地方的時候，我們會覺得神清氣爽，這就是空氣負離子的作用。空氣負離子也叫負氧離子，是指獲得多餘電子而帶負電荷的氧氣離子。負氧離子一般由多個帶負電荷的分子組成，這些負離子與20~30個水分子結合，形成CO3-(H2O)n、O-(H2O)n和O3-(H2O)n等負離子團簇。
空氣負離子按其遷移距離和粒徑大小分為:大、中、小三種離子。醫學研究表明:對人體有醫療保健作用的是小粒徑負離子，也稱生態級負離子。
負氧離子在醫學界享有「維他氧」「空氣維生素」「長壽素」「空氣維他命」等美稱。小粒徑的負氧離子對人體有全面療養和凈化空氣的作用。世界五大長壽村的生態負氧離子含量約為1萬~2萬個每立方厘米，而被稱為最純凈空氣的張家界風景區，其負氧離子含量能達到10萬個每立方厘米。
在臨床醫學方面，可用負氧離子來治療或改善呼吸系統疾病、神經系統疾病、心血管系統疾病，並能增強人體免疫的功能。此外，空氣負氧離子還對燒傷、潰瘍、外傷病人的治療恢復有促進作用。
養好習慣不怕缺氧
缺氧危害很多,好在通過一些生活習慣的改變,我們可以讓自己的身體對缺氧有更好的耐受力。
方法一:養成規律運動習慣
加強鍛鍊，是預防缺氧的重要策略。運動能夠加速血液循環、改善器官供氧情況，加速代謝廢物排出。一些增強心肺功能的運動，比如快走、慢跑、健身操等，每周進行3~5次，每次約半小時即可達到鍛鍊目的。有慢性鼻炎、貧血、高血壓等基礎疾病者，建議諮詢醫生來選擇適合自己的運動方式。
方法二:食補
適當多吃蛋白質含量高的食物如淡水魚類、貝類、牛奶等。外源性補充蛋白質可增加體內血紅蛋白合成，從而增強紅細胞攜氧能力，並且有促進腦細胞代謝、增加大腦供氧的作用。大腦是缺氧時最易受損的器官，保護腦功能尤為重要，因此可適當多吃「優質脂類」食物。如玉米富含多種不飽和脂肪酸，有保護腦血管和降血脂的作用。如花生等堅果富含卵磷脂，常食能改善血液循環、防止腦血栓形成、延緩腦功能衰退、增強大腦活力。適當多吃富含維生素的食物，如菠菜、橘子、菠蘿等，其中豐富的維生素A、B、C可有效改善血液循環、保證腦供血充足，且此類鹼性食物可消除酸性環境對神經系統的損害。
方法三:放鬆心情、擁抱生活
長期伏案工作、焦慮緊張、用腦過度都會導致生理性缺氧，建議大家多開窗通風，提高空氣中的含氧量，或學習工作半小時後至室外做擴胸運動，深呼吸可增強肺泡對氧的吸收。轉換心情，勿長期處在情緒緊繃的狀態，保證睡眠質量。
方法四:定期體檢、及時就醫
經常出現頭暈、乏力等症狀，要警惕病理性缺氧，如上所述心腦血管疾病、肺部疾病、血液系統疾病等都會引起缺氧，要學會及時識別機體發出的「缺氧警鐘」，及時就醫，找出病因才能解決根本問題。
方法五:增強機體對缺氧的預適應能力
高海拔地區氧氣稀薄，超過了機體自身調節的限度，因此到達高原地區不要馬上活動，最好保持坐位或半臥位，有利於呼吸順暢，減輕缺氧造成的腦水腫。適當選擇緩解高原缺氧的藥物，如紅景天等。若休息和服藥後，缺氧仍持續或加重，應及時吸氧或行高壓氧治療。