長生不老，這是數千年來人們的一個夢想。古有秦始皇服用靈丹妙藥，今有谷歌投資15億美元研究衰老。科學家已發現上百個基因可以延長壽命，然而長生卻未必「不老」，延長壽命不一定延緩衰老過程中的行為能力和認知功能退化。如何實現老年人口在延長壽命的同時保持健康，是極具挑戰的重要問題。
解放日報•上觀新聞記者獲悉，北京時間2月27日凌晨，國際權威學術期刊《自然》在線發表了由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心蔡時青研究組與中國科學院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成的一項研究。該研究使用多種方法從不同層面解析衰老的調控機制，揭示了神經系統衰老的基因調控網絡；發現了一個全新的抗衰老靶點，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據和作用靶標。
降低兩個基因功能，可延緩線蟲衰老中的行為功能退化
現代意義上有關衰老的科學研究時間並不長。20世紀30年代末期，科學家發現限制飲食可以延長小鼠和大鼠的壽命，這說明衰老是一個可塑的過程。20世紀90年代隨著分子生物學的發展，衰老研究進入基因時代，基因和衰老現象之間建立起了因果關係。近年來，健康衰老機理受到了越來越多的關注，但目前這方面的研究還很少。
蔡時青研究組的前期工作發現一些長壽基因雖然能延長壽命，但並不一定能延緩動物行為功能的退化，同時還闡明了提高神經遞質可改善老年動物行為能力。
在本項研究中，研究人員選用了線蟲、小鼠兩種模式動物和人類大腦基因表達資料庫尋找抗衰老靶標基因。線蟲僅1毫米長，遺傳背景清楚，生命周期大約21天。許多重要的調控壽命的信號通路都是首先在線蟲中發現的。
但即使是在線蟲中，檢測衰老過程中的行為變化也不是那麼簡單的。研究人員想到了神經遞質系統，神經遞質是介導大腦神經元之間信號傳遞的化學物質，在衰老過程中神經遞質功能異常將導致行為功能退化，改善神經遞質功能則可提高老年人的行為能力。研究人員最後找到59個候選基因，其中有10個已經被報導與退行性疾病或者細胞老化有關，而其餘49個則是首次發現可影響衰老過程。
通過構建這些候選基因的相互作用網絡，他們發現有兩個基因baz-2和set-6位於網絡中的關鍵節點，且主要表達在神經系統中。如果降低baz-2和set-6功能，不僅可以顯著提高老年線蟲的神經遞質水平，還可延緩線蟲在衰老過程中的行為功能退化。
敲除了基因Baz2b的小鼠，在衰老過程中更「苗條」
這兩個抗衰老靶基因是怎麼調節衰老的呢？線粒體是細胞代謝的主要場所，也是能量工廠，大量研究表明衰老過程中線粒體功能下降是組織功能退化的重要原因。通過檢測線蟲的線粒體功能，研究人員發現敲除baz-2和set-6基因確實可以提高線粒體功能，這表明要實現老年個體行為功能的改善，需要激活線粒體的活力。
線蟲離人的親緣關係畢竟比較遠，這兩個抗衰老靶基因在哺乳動物中是否有相同的作用呢？有意思的是，研究人員發現baz-2的人類同源蛋白Baz2b表達量隨衰老增加，且與阿爾茲海默氏症病情進展呈正相關。
為驗證降低Baz2b功能是否也能抗衰老，研究人員構建了基因Baz2b敲除的小鼠。野生小鼠一般都會出現「中年發福」的現象，而Baz2b敲除的小鼠則能夠在衰老過程中更加「苗條」。更重要的是，行為檢測的結果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認知能力。「這說明Baz2b在哺乳動物中也同樣調控衰老進程，是新的抗衰老的靶標基因。」蔡時青研究員說。
調控機制是否與人類保持一致還存在很大的不確定性
衰老是神經退行性疾病發生最主要的風險因素，老年性神經退行性疾病的發生和發展是在衰老大腦的分子細胞環境中進行，理解大腦衰老的調控機制對防治這些疾病至關重要。此項研究從不同層面解析了衰老的調控機制，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據和作用靶標。因此該論文的一位審稿人認為，這是一個全新的發現。
至於研究的局限性，蔡時青坦言，所有行為檢測和機制研究都只是在線蟲和小鼠中完成，只結合了人類大腦資料庫中的結果，並沒有在人體上進行驗證。考慮到人類與小鼠等模式生物存在較大的物種差異，這些調控機制是否與人類保持一致還存在很大的不確定性。
談及下一步研究方向，蔡時青表示，將在阿爾茲海默病模型小鼠中研究表觀遺傳調控因子是否能夠影響疾病中的智力衰退行為，並探尋其機制。同時也想嘗試以發現的表觀遺傳調控因子為靶點，並篩選能夠調節衰老或疾病過程中行為退化的小分子藥物。
欄目主編：黃海華 文字編輯：黃海華 題圖來源：視覺中國 圖片編輯：笪曦